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关键词?洁净度确认 总有机碳 方法检测极限 精度和准确度 线性 药签法回收率
简介?
在制药工业中，优质生产运做（ＧＭＰ）需要对药品生产设备的洁净度进行确认。许多不同的检测技术都能证明设备是洁净的，没有任何残留的有活性的药品和清洁剂。
在检测过程中，常用的分析方法包括高压液相色谱法?ＨＰＬＣ ，分光光度法（紫外／可见光）和ＴＯＣ。ＨＰＬＣ和紫外／可见光法被分类为鉴定和测量活性物质的特定方法。ＴＯＣ被分类为非特定方法，适合于检测所有的含碳化合物，包括活性物种、赋形剂和清洁剂。
特定方法（尤其是ＨＰＬＣ）也有其缺点，即针对生产的每一种活性物质都需开发新的检测程序。这个开发过程非常耗时，乏味，而且采样问题的重要性也必须考虑。此外，ＨＰＬＣ分析必须在采完样后相对较短的时间内进行，以避免活性物质发生任何化学变化。最后，ＨＰＬＣ方法的灵敏度可能会由于降解产品的存在而受到限制。 洁净网
ＴＯＣ分析方法适合于任意含碳的药品化合物或清洁剂。该方法的灵敏度可以达到ｐｐｂ级，并且比ＨＰＬＣ和紫外／可见光法节省时间。ＵＳＰ ＴＯＣ方法是注射用水和纯水分析的标准方法，这些方法经过简单的修改就可以用做洁净度确认。
方法?
ＴＯＣ分析包括碳的氧化和生成的二氧化碳的检测。目前有许多氧化技术，包括光催化氧化、化学氧化和高温燃烧。本研究中使用的是配有自动采样器的Ａｎａｔｅｌ Ｗｉｄｅ－Ｒａｎｇｅ ＴＯＣ分析仪。Ａｎａｔｅｌ Ｗｉｄｅ－Ｒａｎｇｅ ＴＯＣ分析仪根据ＡＳＴＭ方法Ｄ４７７９－８８和Ｄ４８３９－８８对ＴＯＣ进行测定。通过往样品中加磷酸把ＰＨ值调节到２?３来直接测量ＴＯＣ。在低ＰＨ值的情况下，存在的无机碳以二氧化碳的形式释放到载气氮气中，通过非散射红外检测器?ＮＤＩＲ 直接测定。样品中所有残留的碳都被视为ＴＯＣ。然后，把过硫酸钠氧化剂加入样品中，在有紫外光辐射存在的条件下，残留的碳被氧化成ＣＯ２。生成的ＣＯ２的量通过ＮＤＩＲ测定，从而得出水中ＴＯＣ的原始含量。 洁净网
对于设备洁净度的确认，共有两类ＴＯＣ取样技术。一种是用药签在设备表面直接取样。第二种方法由用高纯水（通常＜５００ ｐｐｂ ＴＯＣ）冲洗设备和收集冲洗水样品进行分析。通常，直接表面取样表明了实际表面的清洁度。该研究的目的是为了说明Ａｎａｔｅｌ Ｗｉｄｅ－Ｒａｎｇｅ ＴＯＣ分析仪测量不锈钢表面上的多种不同的有机残留物的性能。测试的性能参数包括线性、方法检出限?ＭＤＬ 、检测限?ＬＯＱ 、准确度、精度和药签法回收率。
线性?
ＴＯＣ分析方法应该提供被测化合物浓度和分析仪对ＴＯＣ的响应之间的线性关系。对于线性，我们评价了四种不同类型的清洁剂：ＣＩＰ－１００（碱性），ＣＩＰ－２００（酸性），Ａｌｃｏｎｏｘ（乳化剂）和Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ １００（润湿剂）。结果见图１－４。相关系数范围是０．９７８７－０．９９９８。基于被分析的浓度，Ａｌｃｏｎｏｘ和Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ １００具有形成泡沫的趋势，这种″泡沫″现象对于ＴＯＣ测定结果的准确度有负面影响（减少了Ｒ２）。关于线性，对三个有代表性的活性物质样品也进行了线性相关测试：赋形剂（蔗糖），抗生素（万古霉素）和内霉素。结果见图５－７。这三种化合物都表现出了良好的线性，其相关系数（Ｒ２）的范围是从０．９９９６到０．９９９８。
?Ｆｉｇｕｒｅ １-７ 略
方法检出限和检测限
我们确定方法检出限（ＭＤＬ）是通过测量空白实验对ＴＯＣ的响应进行的。方法的空白实验应该包括取样瓶、药签和回收液。在本研究中，回收液是低含量ＴＯＣ（＜２５ｐｐｂ＝水。这种低含量ＴＯＣ水被放入１０个预先洗干净的取样瓶中。每个取样瓶中放置一个药签（Ｔｅｘｗｉｐｅ Ａｌｐｈａ Ｓｗａｂ ＴＸ７６１；切掉顶端）。溶液要充分搅拌，在分析之前可以放置一小时。每个取样瓶中样品进行四次平行测定，并将测定结果平均。之后在对十个值求出其平均值并计算标准偏差。标准偏差与ｎ－１自由度时的学生ｔ系数（Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ ｎｕｍｂｅｒ）相乘，在置信度为９９％时测定方法检测极限。计算得出的ＭＤＬ值为５０ｐｐｂ。ＬＯＱ值是通过ＭＤＬ乘以３得到的，为１５０ｐｐｂ。（见表１）。 洁净网
表１：由１０个取样瓶计算出的ＴＯＣ的平均值
精度和准确度?
为了说明这种ＴＯＣ方法的准确度和精度，我们选用了一种有代表性的溶液，对碳的浓度为１０００ ｐｐｂ，或１ ｐｐｍ 的ＣＩＰ－１００连续分析了十次。选用这个浓度求这些方法参数是因为通常ＴＯＣ的残留限在１ｐｐｍ 左右。结果见表２。在这种ＴＯＣ浓度下，精度为±１％，准确度为±５％。
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表２：从碳的浓度为１ ｐｐｍ ＣＩＰ－１００溶液的１０个平行样中计算得到的准确度和精度。
药签法回收率?
在药签回收实验中，选用了不锈钢板来模拟生产设备。每块板的一端搀入活性物质或清洁剂的溶液。该钢板允许在室温下完全干燥一夜。用低含量的ＴＯＣ?＜２５ｐｐｂ 水将Ｔｅｘｗｉｐｅ ａｌｐｈａ药签ＴＸ７６１润湿，不锈钢板表面可以水平或垂直的擦拭。将药签的末端切下，放入我们已经加了４０ｍＬ低含量的ＴＯＣ水的取样瓶中。取样瓶被封紧，旋转搅拌，分析前可以放置１小时。同等体积的每种搀入钢板的溶液都分别直接加入有４０ｍＬ低含量ＴＯＣ水的取样瓶中进行分析。不同物质的回收率见表３。表中的值是每种物质三个独立的药签样品的平均值。药签回收率的变化范围是７９．３％－９５．９％。 洁净网
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表３：清洁剂和活性物质中的药签回收率的典型例子
结论?
本研究表明Ａｎａｔｅｌ Ａ－２０００ ＴＯＣ分析仪适合于测量不锈钢表面上的有机残留物，由表面残留物的回收率７９％－９６％可知该仪器也是清洁度确认的可靠工具。Ａｎａｔｅｌ ＴＯＣ分析仪提供了低的检测限、良好的线性、精度和准确度。除了Ａｌｃｏｎｏｘ 和Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ １００，所有的ＴＯＣ结果都是使用同一种ＴＯＣ方法得到的，使得这种ＴＯＣ技术成为一种低成本、省时间的清洁度确认方法。 洁净网
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